环状 RNA 调控肿瘤巨噬细胞重编程的分子机制解析

环状 RNA（circRNA）是一类共价闭合环状的非编码 RNA 分子，没有 5’端帽子以及 3’端 polyA 尾巴，相比线性 RNA，对核酸外切酶抵抗力更强，在细胞内稳定性更高。过去很长一段时间环状 RNA 被视作转录副产物，随着高通量测序技术发展，越来越多研究证实环状 RNA 参与多种肿瘤发生、侵袭转移过程。既往研究大多聚焦环状 RNA 在肿瘤上皮细胞内部功能，近些年研究发现，肿瘤细胞可以释放外泌体包裹的环状 RNA，作用于肿瘤微环境当中巨噬细胞，驱动巨噬细胞向促肿瘤 M2 表型重编程，重塑肿瘤免疫微环境。

巨噬细胞具备高度可塑性，在肿瘤微环境当中，会被肿瘤信号诱导分化成为肿瘤相关巨噬细胞 TAM，大多偏向 M2 样表型。这类巨噬细胞分泌抑制性细胞因子，促进肿瘤增殖、血管新生，抑制机体抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫逃逸关键推手。肿瘤细胞通过外泌体将自身环状 RNA 转运至巨噬细胞内部，改变巨噬细胞内部转录调控网络，推动巨噬细胞发生重编程。

最常见作用模式为 ceRNA 内源竞争 RNA 机制。进入巨噬细胞的环状 RNA，可以作为分子海绵吸附结合 microRNA，解除 microRNA 对下游靶 mRNA 的抑制，上调靶蛋白表达，进而推动巨噬细胞 M2 极化。部分环状 RNA 还可以结合蛋白分子，影响蛋白的定位、稳定性，调控下游信号通路。多条信号轴例如 NF‑κB、STAT 通路，是环状 RNA 调控巨噬细胞极化的下游核心通路。

临床样本分析发现，部分环状 RNA 在肿瘤患者血清外泌体当中丰度显著升高，其表达水平和肿瘤组织内部 M2 型巨噬细胞浸润程度相关，也和患者预后存在相关性，具备作为无创分子标志物的潜力。检测外周血外泌体环状 RNA，有望辅助评估肿瘤免疫微环境状态。

基于环状 RNA 的肿瘤免疫干预策略也在探索当中。抑制肿瘤相关促癌环状 RNA 表达，可以削弱外泌体介导的巨噬细胞 M2 重编程，改善肿瘤局部免疫抑制微环境，和免疫检查点抑制剂具备协同潜力。但是环状 RNA 的体内递送、靶向干扰依旧存在技术难题，如何特异性阻断肿瘤来源环状 RNA，而不干扰正常组织生理环状 RNA 功能，需要进一步解决。

当前该领域仍然存在很多待解决问题，大量环状 RNA 功能只是在细胞与动物模型得到验证，临床证据还比较匮乏；环状 RNA 作用机制复杂，部分环状 RNA 同时具备多种作用模式。未来需要更多大样本临床队列，验证环状 RNA 的临床价值；同时开发靶向环状 RNA 的核酸药物，为肿瘤免疫治疗提供新靶点新思路。