G 蛋白偶联受体在肿瘤免疫调控中的研究进展

G 蛋白偶联受体（GPCR）是人类基因组编码的最大跨膜受体家族，能够识别激素、脂质分子、趋化因子等胞外信号，激活胞内 G 蛋白以及 β‑arrestin 信号通路，参与细胞增殖、迁移、分化等大量生理活动。GPCR 是药物研发当中非常重要的靶点家族，市面上超过三分之一上市小分子药物均靶向 GPCR。过去对 GPCR 的肿瘤研究大多聚焦调控肿瘤细胞增殖侵袭，近些年研究发现，GPCR 在肿瘤免疫微环境调控中扮演关键角色，成为肿瘤免疫领域新兴研究热点。

肿瘤微环境内部存在大量趋化因子、脂质介质、炎症介质，诸多信号分子的受体都归属于 GPCR 家族。GPCR 广泛表达于 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等各类免疫细胞表面，调控免疫细胞募集、迁移、活化、细胞因子分泌。肿瘤细胞以及肿瘤相关基质细胞，会大量分泌 GPCR 配体，重塑免疫细胞功能，构建免疫抑制微环境，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

趋化因子受体是研究最为充分的一类免疫相关 GPCR。肿瘤病灶分泌趋化因子，通过 GPCR 介导免疫细胞定向迁移。部分趋化信号会招募抑制性免疫细胞，例如调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞浸润至肿瘤内部，压制抗肿瘤免疫反应。靶向趋化因子 GPCR 的拮抗剂，可以阻断趋化信号，减少抑制性免疫细胞浸润，改善肿瘤免疫抑制状态，和免疫检查点抑制剂具备联合用药潜力。

除趋化因子受体之外，脂质介质受体同样至关重要。前列腺素、溶血磷脂酸等脂质分子在肿瘤微环境大量累积，对应 GPCR 受体信号，可以抑制 CD8+T 细胞增殖杀伤功能，促进巨噬细胞向促肿瘤 M2 表型极化。阻断这类 GPCR 信号，能够有效缓解肿瘤局部免疫抑制，恢复抗肿瘤免疫应答。部分 GPCR 还直接表达于肿瘤细胞表面，既调控肿瘤细胞自身恶性表型，同时参与微环境免疫调控，属于肿瘤和免疫双重靶点。

靶向 GPCR 开发肿瘤免疫药物具备独特优势，GPCR 适合小分子药物结合，小分子口服给药，生产给药成本相比抗体药物更低。当前管线当中包含 GPCR 拮抗剂、激动剂，部分已经进入临床前以及早期临床阶段。可以单药使用，更多的研发思路是与免疫检查点抑制剂、化疗药物联用，改善肿瘤微环境，提升免疫治疗响应率。

但该方向研发同样存在难点。GPCR 受体家族成员众多，部分受体组织分布广泛，参与大量正常生理功能，药物抑制之后容易带来脱靶副作用；部分 GPCR 信号具备高度环境依赖性，在不同免疫细胞当中功能截然相反，对靶点选择性、药物分子设计提出很高要求。同时，针对 GPCR 肿瘤免疫方向的生物标志物还比较匮乏，难以精准筛选潜在获益患者。

未来随着结构生物学、高通量药物筛选技术进步，将进一步解析免疫相关 GPCR 蛋白结构，开发高选择性小分子调节剂；同时结合转录组、蛋白组寻找能够预测药物疗效的生物标志物。靶向 GPCR 的小分子药物，有望丰富肿瘤免疫治疗的药物矩阵，为免疫治疗耐药患者提供全新治疗选择。