环状 RNA 调控肿瘤免疫微环境的研究进展

非编码 RNA 一直是肿瘤生物学重要研究方向，miRNA、lncRNA 已经被大量研究报道，环状 RNAcircRNA 因为特殊的环状结构，最近十几年受到越来越多关注。不同于线性 RNA，circRNA 首尾共价相连，不易被核糖核酸酶降解，半衰期更长，在组织、血浆外泌体当中都可以被检测到，具备作为分子标志物的先天优势。

circRNA 发挥生物学功能主要有几种模式：最经典的 miRNA 分子海绵，吸附结合 miRNA，解除 miRNA 对下游靶基因的抑制；结合胞内蛋白，调控蛋白稳定性、蛋白亚细胞定位，影响信号通路；部分 circRNA 还可以翻译生成多肽，发挥生物学效应。早期研究大多聚焦 circRNA 对肿瘤细胞自身增殖、迁移、凋亡的调控，近些年越来越多证据表明，circRNA 深度参与肿瘤免疫微环境的塑造。

细胞毒性 CD8⁺T 细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，很多 circRNA 能够间接调控 T 细胞浸润以及活化状态。部分肿瘤细胞高表达的 circRNA，可以外泌体形式分泌到胞外，作用于 T 淋巴细胞，抑制 T 细胞增殖、干扰素 γ 分泌，促使 T 细胞耗竭，降低免疫检查点抑制剂治疗响应。也有部分 circRNA 能够促进树突状细胞成熟，提升抗原呈递能力，增强机体抗肿瘤免疫应答。

肿瘤相关巨噬细胞 TAM 是肿瘤微环境当中占比很高的免疫细胞，大多向 M2 型促肿瘤表型极化，促进肿瘤进展、血管新生，抑制抗肿瘤免疫。多个 circRNA 被证实参与巨噬细胞极化调控：肿瘤来源 circRNA 通过外泌体传递至巨噬细胞，调控下游信号通路，诱导巨噬细胞向 M2 表型转换，进而促进肿瘤免疫逃逸。NK 细胞作为固有免疫重要组分，circRNA 同样可以调控 NK 细胞的杀伤活性，影响肿瘤细胞免疫监视过程。

基于 circRNA 的稳定性，体液外泌体 circRNA 有潜力成为液体活检标志物。通过检测外周血外泌体 circRNA 表达水平，辅助肿瘤早期筛查，预测免疫治疗疗效，区分患者对免疫治疗是否响应。相比传统蛋白标志物，circRNA 稳定性强，在早期肿瘤当中就出现表达改变。

但是 circRNA 走向临床转化依旧存在不少阻碍。首先 circRNA 种类繁多，大部分 circRNA 功能并未得到完整验证，很多研究停留在细胞与动物模型层面，缺少大样本临床队列验证；其次 circRNA 检测技术门槛较高，临床常规检测手段很难大规模普及；另外，如何靶向抑制或者上调特定 circRNA 实现肿瘤干预，RNA 递送技术难题亟待攻克。随着 RNA 靶向药物技术持续进步，circRNA 有望为肿瘤免疫治疗开辟全新方向。