蛋白降解靶向嵌合体 PROTAC 技术：攻克不可成药靶点的新药开发新路径

小分子抑制剂是现代药物研发最重要的方向之一，药物分子结合致病蛋白的活性位点，阻断蛋白催化功能，以此达到治疗效果。但人类基因组编码的蛋白当中，仅有很小一部分拥有适合小分子结合的口袋，大量和肿瘤、炎症疾病密切相关的蛋白属于 “不可成药靶点”，传统抑制剂很难发挥作用，极大限制新药研发空间。PROTAC 蛋白降解靶向嵌合体技术的出现，为解决该难题提供全新思路。

PROTAC 分子属于双功能嵌合小分子，结构分为三个部分：靶蛋白配体、E3 泛素连接酶配体，以及连接两者的连接子。当 PROTAC 进入细胞，分子一端识别并结合致病靶蛋白，另一端招募细胞内部 E3 泛素连接酶，拉近靶蛋白与 E3 酶的空间距离，给靶蛋白加上泛素化修饰标签。被泛素标记的靶蛋白会被细胞内蛋白酶体识别，整体降解清除，从根源降低致病蛋白的细胞内丰度。

和传统抑制剂相比，PROTAC 拥有独特优势。传统抑制剂需要持续占据蛋白活性位点，需要药物维持较高浓度；而 PROTAC 属于事件驱动型药物，完成一次蛋白降解之后可以脱离靶蛋白，循环反复介导新一轮降解，理论上更低药物剂量就可以起效。同时 PROTAC 不局限于蛋白活性位点，只要靶蛋白表面存在可以被配体结合的位点，无论该位点是否是功能催化区，都有机会实现蛋白降解，因此有希望攻克大量传统手段无法干预的靶点。

目前全球多条 PROTAC 临床管线集中于肿瘤领域，针对雄激素受体、雌激素受体、BTK 等靶点的 PROTAC 分子已经推进至临床 Ⅰ/Ⅱ 期，用于前列腺癌、乳腺癌、血液肿瘤的治疗。不过这项技术同样面临诸多产业化难题。首先 PROTAC 分子分子量普遍偏大，容易造成口服吸收差、细胞膜穿透能力不足，药代动力学优化是很大挑战；其次，E3 连接酶在人体多种组织广泛表达，需要充分评估脱靶降解带来的毒性风险；另外，连接子的长度、化学结构会显著影响 PROTAC 分子活性，连接子的筛选优化依旧依靠大量实验试错。

除肿瘤之外，PROTAC 技术也正在向神经退行性疾病、自身免疫病领域拓展。随着 E3 连接酶配体库不断扩充，药代优化策略持续迭代，PROTAC 有望打破靶点成药性的桎梏，拓展小分子药物的治疗边界。