中性粒细胞在肿瘤微环境中的双重角色：促肿瘤与抗肿瘤功能解析

中性粒细胞来源于骨髓，是外周血含量最高的白细胞，在机体对抗细菌真菌感染当中发挥第一线防御作用。很长一段时间肿瘤免疫研究更多聚焦 T 细胞、巨噬细胞，中性粒细胞在肿瘤当中的作用被相对忽视。如今越来越多临床样本与动物实验证明，中性粒细胞可以大量被招募进入肿瘤组织，形成肿瘤相关中性粒细胞 TAN，它不是单一功能细胞群体，具有很强可塑性，在不同细胞因子、趋化因子环境下，分化为截然不同的功能表型。

在肿瘤微环境的细胞因子信号诱导下，一部分中性粒细胞向促肿瘤表型发生极化。这类促肿瘤型 TAN 可以释放基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，帮助肿瘤细胞突破组织屏障，促进侵袭转移；释放活性氧、炎症因子重塑微环境，损伤淋巴细胞功能，抑制 CD8+T 细胞抗肿瘤活性；还能够促进肿瘤血管新生；同时还可以进入血液循环，帮助循环肿瘤细胞存活，协助远处转移灶形成。临床多类肿瘤样本观察，肿瘤组织中性粒细胞浸润程度高，往往和患者不良预后相关。

但是中性粒细胞并非全部起到帮凶作用，特定条件下，中性粒细胞也可以展现强大抗肿瘤能力。抗肿瘤表型的中性粒细胞可以释放活性氧、中性粒细胞胞外诱捕网直接杀伤肿瘤细胞；可以加工递呈肿瘤抗原，参与激活适应性抗肿瘤免疫；还可以参与抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，协助清除肿瘤细胞。在部分免疫治疗、化疗刺激下，能够诱导中性粒细胞向抗肿瘤表型重编程。

肿瘤微环境中的细胞因子网络是决定中性粒细胞功能走向的关键。TGF‑β 是驱动中性粒细胞向促肿瘤表型极化的重要细胞因子；而 I 型干扰素等信号可以推动中性粒细胞获得抗肿瘤功能。肿瘤细胞、肿瘤相关基质细胞分泌的趋化因子，例如 CXCL1、CXCL2、CXCL8，介导骨髓当中中性粒细胞向肿瘤病灶招募。

基于中性粒细胞的双向特性，衍生出多条治疗思路。第一种思路抑制促肿瘤中性粒细胞向肿瘤组织招募，阻断趋化因子受体通路，减少促癌 TAN 浸润；第二种思路重编程已经进入肿瘤内部的中性粒细胞，通过细胞因子干预，将促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型，释放其杀伤肿瘤的能力；第三种策略利用抗体、双特异性抗体引导中性粒细胞识别杀伤肿瘤细胞。

现阶段靶向中性粒细胞的肿瘤疗法转化仍面临不少难点。中性粒细胞群体高度异质，缺少简单清晰的表面标志物区分促肿瘤与抗肿瘤亚群；中性粒细胞寿命短，体内状态动态变化大；全身性干预中性粒细胞功能还需要警惕机体抗感染能力下降，带来感染风险。

未来需要借助单细胞多组学技术进一步解析肿瘤相关中性粒细胞亚群，区分不同亚群的分子特征，挖掘特异性标志物，开发精准调控策略，在不破坏正常抗感染免疫前提下，调动中性粒细胞的抗肿瘤能力，丰富肿瘤免疫治疗的手段。