多肽偶联药物在实体瘤治疗当中的研发机遇与挑战

抗体偶联药物 ADC 已经在多种肿瘤实现临床应用，但抗体分子分子量巨大，组织穿透能力有限，对于部分实体瘤病灶渗透效果不佳，生产工艺复杂，成本居高不下。多肽偶联药物 PDC（Peptide‑Drug Conjugate）作为新一代偶联药物，使用小分子靶向多肽替代完整抗体，凭借分子量小、组织穿透强、易于化学合成等特点，成为实体瘤靶向药物研发热点。

PDC 药物由三部分组装而成：靶向多肽、化学连接子、细胞毒性载荷。靶向多肽可以特异性识别肿瘤细胞表面高表达受体，介导药物富集到肿瘤病灶；连接子负责连接多肽与毒素，需要在血液循环当中保持稳定，进入肿瘤细胞之后能够被剪切释放活性毒素；细胞毒性载荷是高活性细胞杀伤分子，释放之后破坏肿瘤细胞 DNA 或者微管系统，诱导肿瘤细胞凋亡。

多肽相比抗体有诸多差异化优势。多肽分子量小，组织穿透性能更强，更容易渗透进入实体瘤深部；化学合成工艺成熟，批次之间质量可控，生产周期短；免疫原性风险相对更低。靶向多肽识别肿瘤细胞膜表面过表达受体，例如生长抑素受体、整合素、趋化因子受体等，部分多肽已经在临床显像当中得到验证，为 PDC 开发打下基础。

目前全球有多条 PDC 研发管线向前推进，部分已经进入临床 Ⅰ/Ⅱ 期，覆盖神经内分泌肿瘤、乳腺癌、前列腺癌等实体瘤。部分候选药物在临床研究展现出不错的肿瘤缩小效果。除直接杀伤肿瘤细胞之外，PDC 还可以搭载免疫刺激载荷，把免疫刺激分子定向递送到肿瘤病灶，激活局部抗肿瘤免疫，拓展 PDC 的应用模式。

当然 PDC 也存在自身短板。多肽分子在体内容易被蛋白酶降解，循环半衰期短，药物在体内留存时间不足；部分靶向多肽受体同样会在少数正常组织低表达，造成脱靶毒性；连接子化学设计至关重要，如果血液中发生提前断裂释放毒素，会带来全身毒副作用。实体瘤肿瘤微环境致密的细胞外基质，依旧会阻碍药物向肿瘤深处扩散。

行业也在针对短板持续优化。对多肽进行化学修饰，例如环化、氨基酸改造，抵抗蛋白酶水解，延长体内半衰期；优化连接子化学结构，提升循环稳定性；筛选肿瘤特异性更高的靶向多肽，减少对正常组织的识别。同时探索联合用药，PDC 和化疗、免疫治疗联用提升实体瘤治疗效果。

总体来看，多肽偶联药物丰富偶联药物的技术路线，和 ADC 形成互补。随着多肽筛选、连接子化学、载荷技术不断进步，PDC 有希望给实体瘤靶向治疗带来新选择，但半衰期、脱靶毒性等难题还需要持续攻关。