组蛋白去乙酰化酶抑制剂：从血液肿瘤向实体瘤拓展治疗研究

表观遗传调控不改变 DNA 序列，通过染色质修饰调控基因转录。组蛋白乙酰化修饰是重要表观调控方式，组蛋白去乙酰化酶负责移除乙酰基团，压缩染色质，抑制基因转录。肿瘤中该酶家族常常异常高表达，沉默抑癌基因。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够阻断酶活性，上调抑癌基因表达，诱导肿瘤细胞周期阻滞、凋亡。目前多款抑制剂已经获批用于部分淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤。

但在实体瘤当中，单药使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂整体疗效有限。实体瘤复杂基质、药物递送不足、代偿通路激活，造成耐药频发。因此研究重心转向联合方案。

该类药物可以和化疗、免疫检查点抑制剂、靶向小分子药物联用。一方面可以改变肿瘤细胞基因表达，提升肿瘤抗原呈递；另一方面调节肿瘤微环境，改善免疫细胞浸润，产生协同抗肿瘤效果。

不同亚型的组蛋白去乙酰化酶功能各不相同，广谱抑制剂会带来血小板减少、胃肠道反应等副作用。新一代亚型选择性抑制剂，希望在保留药效的同时降低毒副反应。

总体来看，表观遗传药物是抗肿瘤药物的重要分支。针对实体瘤，需要筛选适合的生物标志物，精准筛选获益人群，优化联合给药时序，推动更多临床转化。