环状 RNA 如何调控肿瘤免疫微环境

非编码 RNA 是肿瘤分子生物学的重要研究板块，miRNA、lncRNA 已经被大量文献证实参与肿瘤发生发展。环状 RNA circRNA 作为一类特殊非编码 RNA，由基因转录本反向剪接生成，首尾共价闭合形成环状结构，没有 5’帽子以及 3’polyA 尾，能够抵抗核糖核酸酶降解，在细胞、组织以及外周血外泌体当中拥有很长半衰期，天然具备分子标志物的优势。

环状 RNA 发挥生物学效应主要存在三种模式：作为 miRNA 分子海绵吸附微小 RNA，解除 miRNA 对下游靶 mRNA 的抑制作用；结合胞内功能蛋白，改变蛋白稳定性、亚细胞定位，调控信号通路活性；少部分环状 RNA 可以开放阅读框翻译出功能性多肽。早期绝大多数研究聚焦 circRNA 直接调控肿瘤细胞自身增殖、侵袭、凋亡，近些年越来越多研究把目光投向肿瘤免疫微环境，证实 circRNA 能够跨细胞传递信号，深刻重塑免疫细胞功能。

细胞毒性 CD8⁺T 细胞是机体抗肿瘤免疫的核心效应细胞。肿瘤细胞内部高表达的 circRNA，可以被包裹进外泌体分泌到胞外，扩散至肿瘤微环境当中，被浸润 T 淋巴细胞摄取。部分 circRNA 会抑制 T 细胞增殖，下调干扰素‑γ、颗粒酶 B 等效应分子分泌，加速 CD8⁺T 细胞耗竭进程，直接降低免疫检查点抑制剂的治疗应答。与之相反，少数 circRNA 能够促进树突状细胞成熟，提升抗原呈递能力，增强机体抗肿瘤免疫应答，由此可见不同 circRNA 具备完全相反的免疫调控效果。

肿瘤相关巨噬细胞 TAM 是肿瘤微环境占比很高的免疫细胞群体，大多极化为 M2 促肿瘤表型，介导免疫抑制、促进血管新生与肿瘤转移。肿瘤来源外泌体携带的 circRNA 进入巨噬细胞后，能够激活下游多条信号通路，驱动巨噬细胞向 M2 表型转换，释放大量抑制性细胞因子，进一步加固肿瘤免疫逃逸屏障。固有免疫的 NK 细胞同样会受到 circRNA 调控，部分 circRNA 会削弱 NK 细胞杀伤活性，降低机体对肿瘤细胞的免疫监视能力。

得益于极强的稳定性，外周血外泌体 circRNA 被视作液体活检理想候选标志物。检测血浆当中 circRNA 表达丰度，有潜力实现肿瘤早期筛查、免疫治疗疗效预判、患者预后评估。相较于传统蛋白类标志物，circRNA 在肿瘤发生早期即可出现表达水平变化。

但是 circRNA 走向临床转化依旧存在重重阻碍。人类基因组可以产生数量庞大的环状 RNA，绝大多数 circRNA 生理功能尚未经过严谨验证；大量研究局限于细胞、动物实验，缺少多中心、大样本临床队列数据支撑；circRNA 的检测测序技术门槛较高，很难在临床检验科常规普及；如何利用 RNA 干扰、反义寡核苷酸靶向调控特定 circRNA，核酸递送技术依旧是绕不开的难点。随着 RNA 靶向药物技术持续迭代，circRNA 将会为肿瘤免疫诊断与治疗开辟全新思路。