泛素化修饰在肿瘤免疫逃逸中的调控机制研究进展

免疫检查点抑制剂已经在多种实体瘤取得治疗突破，但仍有大量患者存在原发耐药或者获得性耐药，肿瘤免疫逃逸是耐药发生的核心原因。

泛素化修饰通过 E1/E2/E3 泛素连接酶、去泛素化酶，给靶蛋白加上或者移除泛素标签，调控蛋白降解、蛋白定位与蛋白互作。肿瘤细胞可以利用这套系统，调控细胞膜表面 PD‑L1 蛋白丰度，降低 T 细胞杀伤活性，实现免疫逃逸。

多个 E3 泛素连接酶被证实可以介导 PD‑L1 泛素化降解；而部分去泛素化酶会移除泛素标签，稳定 PD‑L1 蛋白，帮助肿瘤躲避免疫监视。除 PD‑L1 之外，泛素化同样调控干扰素通路、抗原呈递通路关键蛋白活性。

基于该通路，科研人员正在筛选靶向泛素连接酶、去泛素化酶小分子抑制剂，尝试和 PD‑1/PD‑L1 抗体进行联合用药，改善免疫治疗响应率。当前最大挑战在于靶点特异性，如何避免干扰正常细胞生理通路，是后续药物开发重点。